Plus de pénurie de médicaments en raison de COVID-19

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Traitement du covid

En tant que pharmacien résident du blog, j’ai abordé le sujet de la pénurie de médicaments à quelques reprises au cours des dernières années, un problème qui peut parfois être invisible pour les patients mais quelque chose que la plupart des pharmaciens affrontent tous les jours de leur vie professionnelle. Les médicaments sur ordonnance se retrouvent régulièrement dans des situations de pénurie, et toutes les preuves suggèrent que le problème s'est aggravé, et ne s'est pas amélioré, au cours des dernières années. Même avant l'émergence de la pandémie de COVID-19, la FDA a répertorié des centaines de médicaments actuellement en pénurie, une situation également observée dans des pays comme le Canada et le Royaume-Uni. De nombreux pays tiennent des listes permanentes de médicaments qui font défaut. En général, la plupart de ces pénuries sont traditionnellement des médicaments génériques et non des produits de marque. Tous les systèmes de santé dépendent fortement de génériques moins chers pour aider à compenser le coût de nouveaux médicaments brevetés et coûteux. Il existe d'importants obstacles à l'entrée des fabricants sur le marché de la fabrication de médicaments génériques, et il existe une concurrence importante qui fait baisser les prix. Le résultat a été l'externalisation progressive et la consolidation de la fabrication, avec des chaînes d'approvisionnement qui peuvent s'étendre à travers les continents. Il y a beaucoup moins de pénuries de médicaments d'origine, mais ils peuvent survenir lorsque les fabricants rencontrent des problèmes de fabrication ou des changements dans la demande.

J'ai d'abord blogué sur les pénuries de médicaments en 2011 et le message aurait pu être écrit hier, avec peut-être encore plus d'urgence, car les problèmes semblent s'aggraver, pas s'améliorer, malgré les efforts pour les réduire. En 2018, le commissaire de la FDA, Scott Gottlieb, a créé le Groupe de travail sur les pénuries de médicaments de l'Agence pour déterminer les causes profondes des pénuries de médicaments et proposer des recommandations pour y remédier. Et c'était pré-COVID. Alors que l'accès à l'équipement de protection individuelle, aux unités de soins intensifs et aux ventilateurs fait la une des journaux, l'accès aux médicaments d'ordonnance suscite de plus en plus d'inquiétudes – non seulement pour traiter les patients COVID, mais aussi à plus long terme sur l'accès à de nombreux médicaments sur ordonnance.

Inquiétudes initiales

Les premières inquiétudes concernant les pénuries de médicaments liées au COVID sont apparues peu après le verrouillage de Wuhan, en Chine, début janvier. Comme la Chine est un important fournisseur d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API) pour le reste du monde, on craignait que le verrouillage ne menace les expéditions d'API de Wuhan vers le reste du monde, perturbant la fabrication de médicaments dans le monde entier. Le tableau ci-dessous (du groupe de travail de la FDA sur les pénuries) montre la répartition de la fabrication d'API et de produits finis (par exemple, comprimés / gélules / flacons) en 2019: principalement en dehors de l'Amérique du Nord. Seulement 12% des IPA utilisés dans les médicaments américains étaient fabriqués aux États-Unis et seulement 37% des produits finis étaient effectivement fabriqués au pays:

Comme vous pouvez le voir, 14% des IPA viennent des États-Unis en provenance de Chine et la première pénurie de médicaments liés aux COVID a été signalée par la FDA le 27 février. Le médicament et le fabricant n'ont pas été nommés. À ce moment-là, la FDA a noté:

De plus, dans le cadre de nos efforts, la FDA a identifié une vingtaine d'autres médicaments qui s'approvisionnent uniquement en ingrédients pharmaceutiques actifs ou en produits pharmaceutiques finis en Chine. Nous avons été en contact avec ces entreprises pour évaluer si elles font face à des risques de pénurie de médicaments en raison de l'épidémie. Aucune de ces entreprises n'a signalé de pénurie à ce jour. De plus, ces médicaments sont considérés comme des médicaments non critiques.

La deuxième vague de pénuries

Cette attention portée aux API en provenance de Chine a été au centre des préoccupations des régulateurs et du marché plus large des soins de santé pendant plusieurs semaines. À la mi-février, l'examen de la Chine s'est poursuivi. Même à la mi-mars, les régulateurs européens se concentraient apparemment sur les chaînes d'approvisionnement et les restrictions de voyage. Ce n’est qu’après que le COVID a commencé à se propager à l’extérieur de la Chine, et que le nombre de cas a explosé en Europe, qu’une reconnaissance plus large a commencé deuxième vague des pénuries de médicaments – les traitements essentiels pour maintenir les patients intubés, ventilés et vivants dans les unités de soins intensifs. À la fin de mars et au début d'avril, il était évident que les fournitures existantes de ces médicaments étaient insuffisantes pour traiter les milliers de nouveaux patients nécessitant une hospitalisation. Le 6 avril, l'Union européenne a noté:

Certains États membres de l'UE ont indiqué qu'ils commençaient à constater des pénuries de certains médicaments utilisés pour les patients atteints de COVID-19 ou s'attendaient à ce que ces pénuries se produisent très bientôt. Il s'agit notamment des médicaments utilisés dans les unités de soins intensifs tels que certains anesthésiques, antibiotiques et relaxants musculaires ainsi que des médicaments utilisés hors AMM pour COVID-19. Les autorités de l'UE mettent donc en place des mesures supplémentaires pour atténuer l'impact de la pandémie sur la chaîne d'approvisionnement des médicaments de manière coordonnée.

Il convient de rappeler que la «pénurie» de médicaments n’est qu’un déséquilibre entre l’offre et la demande. Ceux-ci peuvent être locaux, régionaux, nationaux et internationaux. Alors que les principales préoccupations concernaient Provisions de médicaments, en provenance de Chine, le traitement des patients COVID provoquait des pénuries flambée de la demande. Et comme la pandémie s'est installée aux États-Unis, les mêmes poussées de la demande se sont produites. Fin mars, la demande augmentait et dépassait l'offre:

La demande de médicaments administrés aux patients sous ventilateur dépasse l'offre, selon Vizient Inc., un groupe d'achats pharmaceutiques qui travaille avec plus de la moitié des hôpitaux et des systèmes de santé américains. Les commandes à l'hôpital de sédatifs, d'analgésiques et de bloqueurs neuromusculaires ont augmenté de 58% dans l'ensemble en mars par rapport à janvier, a déclaré Vizient. Ces médicaments sont utilisés pour prévenir les mouvements, gérer la douleur et apaiser les patients qui ne peuvent pas respirer sans l'aide d'une machine.

Le 2 avril, Le New York Times a rapporté:

Partout au pays, alors que les hôpitaux sont confrontés à une forte augmentation des cas de coronavirus, ils commencent également à signaler des pénuries de médicaments essentiels – en particulier ceux dont on a désespérément besoin pour atténuer l'agression de la maladie sur les systèmes respiratoires des patients.
Les pénuries les plus fréquemment signalées comprennent les médicaments utilisés pour garder les voies respiratoires des patients ouvertes, les antibiotiques, les antiviraux et les sédatifs. Ils font tous partie d'un cocktail standard de médicaments qui aident les patients sous ventilation mécanique, contrôlent les infections pulmonaires secondaires, réduisent les fièvres, gèrent la douleur et ressuscitent ceux qui font un arrêt cardiaque.
La demande de ces médicaments a considérablement augmenté en mars, alors que la pandémie s'installe aux États-Unis. Les commandes d'antibiotiques comme l'azithromycine et de médicaments antiviraux comme la ribavirine ont presque triplé. Les médicaments utilisés pour la sédation et la gestion de la douleur, notamment le fentanyl, le midazolam et le propofol, ont augmenté respectivement de 100%, 70% et 60%.
La demande d'albutérol, un médicament commun pour l'inhalation d'asthme, a également augmenté de manière significative, étant donné son importance pour faciliter la respiration des patients atteints d'une infection grave.

Bien que tous ces médicaments ne soient pas actuellement en situation de pénurie, leur utilisation croissante fait craindre que les pénuries soient beaucoup plus probables. Cela est observé dans toute l'Amérique du Nord. D'un hôpital canadien:

Même si les unités de soins intensifs doivent encore être dépassées par une augmentation redoutée des cas de coronavirus, les médicaments sont administrés à un taux beaucoup plus élevé que d'habitude, selon les médecins et les pharmaciens. «Certains hôpitaux ont signalé qu’ils utilisent essentiellement un approvisionnement de 30 jours de certains médicaments en une seule journée», a déclaré le Dr Michael Warner, chef des soins intensifs au Michael Garron Hospital de Toronto. «Dans l'ensemble, notre consommation de ces médicaments pourrait augmenter d'un ordre de grandeur.»

Surtout, aucun de ces médicaments ne peut être facilement fabriqué. La plupart d'entre eux sont des médicaments injectables stériles, qui sont plus difficiles et complexes à fabriquer, par rapport aux produits oraux comme les liquides, les comprimés et les gélules. Dans le cas des médicaments d'origine, il ne peut y avoir qu'un petit nombre de sites de fabrication dans le monde. Il n’est pas clair quels sont les approvisionnements et les réserves qui existent pour ces médicaments, ni la rapidité avec laquelle les fabricants peuvent accélérer la fabrication pour faire face aux poussées mondiales de la demande. Les grossistes aux États-Unis ont signalé des difficultés à honorer leurs commandes, notamment à New York, fin mars:

À l'aide de ses données complètes sur les habitudes d'achat et les taux de remplissage actuels, Premier a constaté que ces produits avaient connu les plus fortes hausses de la demande au cours du mois de mars, mais n'avaient pas non plus pu être fournis dans les quantités demandées – deux signaux d'alerte précoce pour les pénuries. Les médicaments comprennent des antipaludéens et des antiviraux qui peuvent être un traitement efficace au COVID-19, ainsi que des antibiotiques utilisés pour guérir les infections. D'autres produits à risque de pénurie comprennent les bronchodilatateurs pour garder les voies respiratoires ouvertes, ainsi que les sédatifs et les bloqueurs neuromusculaires utilisés pour intuber les patients. La demande pour ces produits était encore plus élevée dans les points chauds COVID-19 comme New York, ce qui suggère que les produits pourraient passer de pénuries régionales à des pénuries nationales à mesure que la maladie se propagerait à d'autres communautés.

Les drogues sont maintenant entrées dans de véritables situations de pénurie.

Au cours des derniers jours (13 avril), la FDA a continué de signaler de nouvelles pénuries de médicaments pour les patients nécessitant une ventilation et des soins intensifs:

La demande croissante de sédatifs utilisés pour aider à placer les patients sous COVID-19 sous ventilation signifie que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en a ajouté deux autres – cette fois les propofol et dexmédétomidine injectables – à sa liste de pénuries de médicaments.

La pénurie de propofol a également été précédemment répertoriée par l'American Society for Health-System Pharmacists (ASHP) au début du mois, les fabricants notant une demande accrue. Michael Ganio, directeur principal de la pratique et de la qualité de la pharmacie à l'ASHP, avait précédemment déclaré Concentrer par e-mail: «Nous avons plusieurs rapports d'augmentation des achats et de l'utilisation de sédatifs comme le midazolam, le fentanyl et le propofol pour traiter les patients COVID-19 qui nécessitent une ventilation mécanique.»

Et:

Un porte-parole de Pfizer a déclaré Concentrer par e-mail: «À ce jour, le réseau de fabrication et de distribution de Pfizer continue de fonctionner à des performances élevées sans interruption opérationnelle due à COVID-19. Historiquement, Pfizer avait une part de marché d'environ 15% pour le Propofol. Nous avons récemment observé une augmentation sans précédent de la demande de Propofol au-delà de la demande historique de Pfizer, ce qui limite notre capacité à satisfaire pleinement les commandes des clients à court terme. Nous nous efforçons de faire avancer la commande de matériaux supplémentaires, d'augmenter notre production, de réduire les délais et d'accélérer les commandes aux clients, en particulier dans les zones à fort impact. »

Alors que nous voyons la pandémie se propager à travers les pays et dans le monde, le temps nous dira si nous avons «aplati la courbe» suffisamment pour que la fabrication et les fournitures répondent aux besoins des patients hospitalisés qui ont besoin de ces médicaments pour rester en vie.

Traiter COVID: la troisième vague de pénuries

Je ne veux pas passer du temps dans cet article à parler des traitements COVID possibles, car les données évoluent rapidement. Plus tôt cette semaine, David Gorski a discuté de la faiblesse des preuves à l'appui de l'utilisation de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine pour traiter COVID-19. Bien que les lignes directrices actuelles sur le traitement (en date du 14 avril) ne recommandent pas l'utilisation de l'un ou l'autre produit en dehors d'un essai clinique, le battage médiatique autour de ces produits a provoqué une augmentation de la demande qui a suscité des inquiétudes quant à la pénurie de patients non-COVID qui en dépendent. médicaments pour traiter leur maladie. Du 10 avril, en Le Journal de l'American Medical Association:

L'hydroxychloroquine est recommandée pour tous les patients atteints de lupus, en particulier ceux sans contre-indication tels que la grossesse. Il soulage les manifestations constitutionnelles, musculo-squelettiques et muco-cutanées et diminue les événements thrombotiques, les dommages aux organes et la mortalité. L'hydroxychloroquine aide à maintenir la rémission de la maladie et à prévenir les poussées. Parmi les patients atteints de lupus qui ne menace pas les organes, 80% atteignent une rémission avec l'hydroxychloroquine et peuvent la maintenir avec ce traitement pendant de longues périodes.2
Bien qu'il n'y ait aucune preuve scientifique rigoureuse soutenant l'utilisation de l'hydroxychloroquine dans COVID-19 au début d'avril 2020, les consommateurs stockent le médicament non seulement pour le traitement, mais également pour la prophylaxie motivée par les rapports des médias sur une éventuelle efficacité. Une justification de l'utilisation de l'hydroxychloroquine dans COVID-19 est basée sur des études in vitro montrant que la chloroquine inhibe la réplication du virus.3 L'hydroxychloroquine et la chloroquine pouvant avoir des effets antiviraux et anti-inflammatoires in vivo, elles offrent un moyen potentiel d'atténuer le COVID-19.
Un récent essai non randomisé de petite taille (n = 36) en France a suggéré que le traitement par l'hydroxychloroquine et l'azithromycine diminuait la charge virale et la réplication,4 suscitant une attention médiatique importante. Cependant, des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'hydroxychloroquine en tant que prophylaxie ou traitement de COVID-19. La FDA a autorisé son utilisation pour le traitement des patients hospitalisés avec COVID-19 mais pas pour la prophylaxie. Le président Trump a vanté la thérapie à l'hydroxychloroquine, malgré des preuves très limitées d'efficacité.5, 6
Depuis qu'elle a été mise en évidence dans la presse et sur les médias sociaux comme thérapie potentielle au COVID-19, la demande d'hydroxychloroquine a explosé et une pénurie s'est ensuivie. Certains médecins le prescrivent pour la prophylaxie ainsi que pour le traitement ambulatoire de COVID-19, souvent avec de l'azithromycine. Certains agents de santé le prennent comme prophylaxie sans aucune preuve à l'appui de cette utilisation.

L'hydroxychloroquine et l'azithromycine sont les produits les plus connus utilisés pour traiter COVID-19. Un certain nombre de produits sont utilisés et / ou étudiés dans les essais cliniques, de nouveaux médicaments étant susceptibles d'être ajoutés au cours des semaines et des mois à venir. Du Centre de contrôle des maladies de la Colombie-Britannique, une liste de produits «non éprouvés» au 12 avril:

  • lopinavir / ritonavir (Kaletra®)
  • remdesivir
  • oseltamivir
  • ribavirine et interféron
  • colchicine
  • tocilizumab / sarilumab
  • corticostéroïdes
  • antibiotiques

Au fur et à mesure que les «anciens» médicaments sont réutilisés et étudiés, il est possible que nous assistions à des poussées imprévisibles de la demande de produits, augmentant le risque de pénuries supplémentaires, avec des effets au-delà de COVID. Comme les patients atteints de lupus connaissent déjà, un médicament peut passer de stable à une pénurie en quelques semaines, et les chaînes d'approvisionnement manufacturières peuvent avoir du mal à s'adapter. Ce que nous avons maintenant aux États-Unis et dans d'autres pays, c'est une liste croissante de pénuries de médicaments – le nombre de médicaments qui manquent aux États-Unis en raison de COVID est maintenant de 23 lors de mon dernier décompte.

Une quatrième vague de pénuries?

J'ai décrit ces pénuries comme des vagues et je ne sais pas si c'est la bonne analogie, car les différents facteurs de pénurie auront des effets qui se chevauchent pendant un certain temps. La quatrième catégorie ou vague de pénurie dont je veux parler est la manifestation et l'exacerbation de ce que nous vivons depuis des années, dans un nouveau monde où les chaînes d'approvisionnement peuvent être plus hésitantes. Comme je l'ai noté dans des articles précédents, des problèmes de fabrication et de distribution de médicaments sur ordonnance peuvent apparaître tout au long de la chaîne d'approvisionnement. Dans certains cas, ce sont les organismes de réglementation comme la FDA qui identifient les problèmes de qualité ou de sécurité, interrompant la production. Dans d'autres cas, il peut être difficile d'obtenir ou de traiter des matières premières conformes aux normes de qualité de la FDA. Lorsque ces problèmes surgissent, les fabricants peuvent décider que soutenir la production de produits à faible profit ou à faible volume n'a pas de sens économique, ce qui conduit à l'arrêt et, oui, à plus de pénuries. Bien que cela ne relève pas de mon domaine d'expertise, je suis sceptique quant au fait que le transfert de la fabrication d'API en provenance de Chine ou d'Inde peut se produire rapidement ou se faire sans interruption supplémentaire de la chaîne d'approvisionnement. Mon sentiment est que la fabrication de centaines de produits pharmaceutiques différents selon des normes élevées peut être plus difficile que la fabrication d'EPI. Il est peu probable que les fabricants qui peuvent retirer peu de bénéfices de ces produits soient disposés (ou capables) à le faire. Par conséquent, des changements massifs ne peuvent pas (ou ne se produiront pas) sans une intervention et une direction importantes des gouvernements et des régulateurs. Les hausses de prix des génériques à bas prix peuvent être inévitables, car davantage de pays insistent sur la fabrication nationale. Que ce changement dans la fabrication puisse (ou doive) se produire ou non est quelque chose que nous observerons au cours des prochains mois et années à mesure que nous découvrirons à quoi ressemblera la nouvelle normalité.

La pandémie de COVID-19 a exacerbé et fait ressortir les défis de longue date de la fabrication et de l'approvisionnement en médicaments pharmaceutiques. Il est possible que cela conduise à des changements essentiels pour résoudre des problèmes de longue date qui se sont aggravés au cours de la dernière décennie. La chaîne d'approvisionnement est fragile et beaucoup trop opaque depuis des années. Certains pays, comme la Nouvelle-Zélande, imposent un niveau de transparence de fabrication qui n'est pas disponible dans d'autres pays. Les organisations d'achats groupés, les grossistes, les fabricants, les régulateurs, les systèmes de santé et les assureurs doivent trouver de nouvelles façons de collaborer et de partager des informations afin de réparer ces chaînes d'approvisionnement fragiles et de réduire l'impact des pénuries sur les patients. Plus de transparence aidera. Le leadership est essentiel. J’ai déjà noté qu’aucune organisation ne «possède» de pénurie de médicaments. Les systèmes de santé doivent agir maintenant, de manière décisive, pour résoudre ces problèmes.


Photos de l'US Navy et de Marco Verch utilisées sous licence CC.